JCO：EGFR抑制剂药物或可有限制地应用于野生型NSCLC治疗

JCO：EGFR抑制剂药物或可有限制地应用于野生型NSCLC治疗

相关临床试验在2012年2月11日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(JournalofClinicalOncology)上，发表了加拿大皇家内科医师学会会员、渥太华大学的ScottA.Laurie博士等人的一项述评文章，该文对表皮生长因子受体EGFR抑制剂在EGFR野生型非小细胞肺癌中的作用进行了探讨。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域出现的激活突变对某些非小细胞肺癌中的原癌基因起到了推动作用。然而，在世界范围内，多数患者EGFR仍为野生型(EGFR-WT)。

该文对部分随机试验的相关筛选数据进行了考察，这些试验与下面几方面内容有关，通过可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼、吉非替尼，以及抗EGFR胞外区结构域的单克隆抗体—西妥昔单抗对EGFR-WT患者进行治疗；存在或不存在临床获益药物相关的潜在生物标记物现状；以及改善EGFRI药物针对EGFR-WT患者药效的未来方向。EGFR频繁出现的过表达现象对于评价EGFRI药物在NSCLC作用起到了推动作用。目前对于EGFR-WT或状态不明的患者，TKI药物一线治疗尚无效果。此类药物的一线应用应仅限于EGFR突变呈阳性的患者。

西妥昔单抗联合顺铂-长春瑞滨的临床获益有限，但该方案在晚期NSCLC治疗中的作用仍值得进行解读，这是因为在其他取得阴性结果的试验中，此类药物与化疗方法进行了联用，并且试验也将毒性及费用情况等其他因素也考虑在内。通过转换性维持治疗的方式进行厄洛替尼给药后，此前接受过铂制剂治疗的患者取得了有限的临床获益；然而，也应对替换疗法给予适当考虑。而在考察二线治疗过程中，TKI药物是否与单药化疗相当方面，相关临床试验的结果彼此矛盾。二线治疗应考虑到药物的毒性特征及患者选择。因为临床试验表明，BSC可取得存活率相关临床获益，因此最好针对不愿接受其他细胞毒化疗治疗的患者使用TKI药物。

TKI药物极少对EGFR-WT的患者产生药效，但对于之前曾接受过治疗的患者，单药化疗的有效率同样不高，并且在病情出现稳定的患者中，有相当多比例患者的NSCLC自然史曾出现过改变。最常见的用于评价的生物标记物为，通过IHC、基因拷贝数及KRAS突变方法得到的蛋白表达情况。对于EGFR-WT患者而言，目前尚没有相关生物标记物可以清晰可靠地对不宜接受EGFRI治疗的患者进行鉴别。

尽管EGFRIHC阳性患者及/或存在EGFRIHC阳性肿瘤的患者临床获益更佳，但现有数据未能搞清阴性患者能否取得临床获益。针对BR.21及SATURN试验进行的荟萃分析显示，尚没有相关的生物标记物可稳健地适合于厄洛替尼维持治疗或针对难治性患者治疗筛选。针对生物标记物进行的相关临床试验的前瞻性评价将有助于确定其在患者筛选中的效用。EGFR抑制剂可降低典型的痤疮样皮疹发生。有建议认为，出现中度至重度皮疹的患者使用此类药物的效果更好。尽管早期皮疹可能是较佳治疗效果的预测因素，但两研究作者认为，其结果仍需进一步证实。

直至目前，该方法仍不能替代常规肿瘤缓解性评价。

EGFR生物标记物结果较高比例的EGFR-WT患者无法从EGFRI中取得临床获益。为了改善患者预后，已有相关研究对数种治疗策略进行了考察。

在第二代EGFRTKI药物相关研究中，一项双盲、随机临床III期试验对阿法替尼对腺癌患者的治疗情况进行了评价，这些患者在出现病情进展前，已通过吉非替尼或厄洛替尼取得了至少≥12周的病情稳定期。研究结果显示，阿法替尼可改善患者PFS(3.3个月v安慰剂1.1个月;HR,0.38;P=.001)，但未能改善患者的OS(HR,1.08;95%CI,0.86至1.35)。此外，一项临床II期试验对Dacomitinib和厄洛替尼进行了对比研究，结果显示Dacomitinib可改善患者PFS。阻断MET可改善EGFRI活性，已有两项随机、安慰剂对照临床II期试验证实了该效果，这两项试验主要针对此前进行过其他治疗、但未接受过EGFRTKI治疗的患者。经tivantinib治疗的患者PFS存在延长趋势(HR,0.81;P=.24)，EGFR-WT患者也存在该趋势(HR,0.70;P=.12);该临床获益仅限于组织学类型为非鳞状细胞癌的患者。KRAS突变患者也取得了明显的临床获益(HR,0.18;P.01)。值得关注的是，MET阴性患者通过MetMAb治疗后，结果反而更差(HR,3.02;P=.021)。似乎尚无其他生物标记物与预后结果存在关联。

胰岛素样生长因子受体通路(IGF1R)活化是另一种潜在抗性途径。但相关临床试验结果均不甚理想。他汀类药物可抑制甲羟戊酸通路，对Ras等蛋白产生影响从而削弱蛋白的异戊烯化及EGFR信号传导。

在韩国进行的一项开放、随机临床II期试验显示，尽管患者整体预后无差异，但对于非腺癌EGFR-WT患者进行的探索性分析表明，与吉非替尼单药相比，联合治疗方案的缓解率较高(分别为40%v0%;P=.043)，患者PFS(中位时间分别为3.6个月v1.7个月;P=.027)也得到了改善。

述评作者总结认为，在世界范围内，多数NSCLC患者为EGFR-WT。

研究证据表明，尽管EGFRI的客观缓解率较低，但在某些临床条件下，部分EGFR-WT患者仍可取得有限、但具有临床意义的存活时间获益。

EGFR-WT为一种异质性基因型，但目前仍没有一种试验用或临床用生物标记物，足以稳健地对能否取得临床获益的EGFR-WT患者进行筛选。某些策略可以改善患者预后，包括使用新一代EGFRI药物及阻断关联通路等，这些都是正在进行的临床试验课题。