脆骨病

脆骨病

脆骨病又称成骨不全，及骨膜发育不良，其特征为骨质脆弱蓝巩膜耳聋关节松弛是一种由于间充质组织发育不全胶原形成障碍而造成的先天性遗传性疼痛病因 尚不明为先天性发育障碍男女发病相等可分为先天型及迟发型两种先天型指在子宫内起病又可以再分为胎儿型及婴儿型病情严重大多为死亡或产后短期内死亡，是常染色体隐性遗传迟发型者病情较轻又可分为儿童型及成人型，大多数病人可以长期存活是常染色体显性遗传%以上的病人有家族史 本病呈常染色体显性或隐性遗传方式可为散发病例蓝巩膜的传递为％听力丧失依年龄而异散发病例多因新突变所引起常与父母高龄有关 成骨不全病的发生主要是由于组成I型胶原的α或α前胶原（Pro-α或Pro-α）链的基因（即COLA和COLA）的突变导致I型胶原合成障碍结缔组织中胶原量尤其是I型胶原含量下降胶原是骨骼皮肤巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分因而这些部位的病变更明显病理 广泛的间充质缺损使胶原纤维成熟受抑制在软骨化骨过程中骨骺软骨及软骨钙化区均正常但在干骺端成骨细胞及骨样组织稀少形成的骨小纤细稀疏呈纵向排列无交叉的骨小梁可见膜内化骨过程亦受影响骨膜增厚但骨皮质菲薄且缺管板层状结构哈佛氏管腔扩大骨髓腔内有许多脂肪及纤维组织骨较正常短周径变细两端膨大呈杵状颅骨甚薄可见有分散的不规则的钙化灶严重者像一个膜袋囟门延迟闭合皮肤及巩膜等亦有病变 成骨不全是基因变异的典型例证近年来在生化细胞超微结构和分子水平已有不少的研究 ．骨粘连蛋白(osteonectin)聚糖蛋白(proteogycan)减少聚糖蛋白从胶原纤维分离严重者聚糖蛋白颗粒与胶原的交*减少达．％ ．骨组织内胶原类型改变正常骨组织中只有型胶原型少而成骨不全的长骨有多量型胶原 ．骺生长板肥大原始矿化区矿化紊乱小柱断裂矿化很差的区域葡萄糖氨基糖胺(GAGS)基质有生化改变胶原分子缺陷GAGS改变非胶原蛋白改变是成骨不全的主要病理改变基础 ．骨膜增厚微血管形成缺陷动脉与毛细血管壁增厚管腔为增生的内皮细胞与肌细胞所阻塞骨膜细胞培养增殖率高胞浆内磷脂滑面内质网增加溶酶体粗面内质网减少 ．磷灰石结晶特别是小磷灰石结晶减少型最显著型儿童期减少青年以后有所好转而型青年期也减少特别是型更明显 ．发现来自成骨不全病人的骨细胞与骨疵细胞的培养细胞对生长转移因子(TGF－B)没有反应而对来自正常人骨痴细胞的培养细胞TGF—B在刺激胶原合成的同时增加碱性磷酸酶的活性说明成骨不全的骨细胞是处于不同程度的末成熟阶段临床表现 Sillence的四型分类法 类型MIM编号遗传方式表型产前诊断 I型常显蓝巩膜轻至重度骨脆性早期听力丧失牙本质发育不全（±）COLA或COLA连锁分析 II型常显或散发极度骨脆性宫内骨折呼吸衰竭新生儿死亡超声学 Ⅲ型散发常隐或常显中至重度骨脆性明显骨畸形脊柱侧凸不同巩膜颜色超声学 Ⅳ型常显巩膜颜色正常轻中度骨脆性及畸形牙本质发育不全（±）COLA或COLA连锁分析 本病有家族性国内曾有多次同一家族连续四代多人发病的报道根据临床特征过去分为两型——先天型与迟发型每一型又分为两个亚型胎内天折或出生时已有多处骨折骨畸形股骨肋骨短宽扭曲者为先天型；初生时除骨折外骨形态正常的为先天型站立行走以前出现骨折为迟发型步行以后出现骨折为迟发型 本病以骨骼发育不良骨质疏松脆性增加及畸形蓝色巩膜及听力丧失为特征但临床差异很大重者出现胎儿宫内多发骨折及死亡轻者至学龄期才有症状并可存活至高龄广泛采用的临床分类方法是Sillence的四型分类法Sillence等()从遗传发生学角度将成骨不全分为四型此种分型方法已得到学术界的认同型为常染色体显性遗传蓝巩膜只表现轻度骨畸形；型相当于过去的先天型；型为严重型很多病例呈现宫内发育延迟初生后即出现骨折临床上出现严重的骨关节畸形婴儿期表现蓝巩膜儿童期以后则不显著这一类型病人一般可以存活到成年；型为常染色体显性遗传但无蓝巩膜中度骨关节畸形虽无宫内发育延迟一般发育速度慢身材矮小反复骨折是成骨不全的特征以横断骨折螺旋形骨折最常见约％的骨折发生在干骺端骨折后可以有大量骨痂增生多数可以愈合但往往残留畸形文献中有因根长骨骨折后大量骨痴增生导致高排出性心力衰竭及大量骨痴增生引起间隔综合征的报道骨折不愈合易发生于进行性畸形加重反复骨折的部位型多于型局部可呈现萎缩或增殖改变 岁时％的I型成骨不全患儿可以独立步行／的型患儿可以走或爬而型患儿此时还不能独立坐稳岁时％的型患儿可独立坐稳％的患儿可扶拐短距离行走％型与型患儿牙齿形成缺陷％以上的型患儿牙齿形成不全并发先天性心脏畸形在型也并非罕见个别病例因耳聋症造成听力障碍近来文献中还有合并肾结石肾乳头钙化及糖尿病的报道

（一）骨脆性增加轻微的损伤即可引起骨折严重的病人表现为自发性骨折先天型者在出生时即有多处骨折骨折大多为青枝型移位少疼痛轻愈合快依靠骨膜下成骨完成因而常不被注意而造成畸形连接长骨及肋骨为好发部位多次骨折所造成的畸形又进一步减少了骨的长度青春期过后骨折趋势逐渐减少

（二）蓝巩膜约占%以上这是由于患者的巩膜变为半透明可以看到其下方的脉络膜的颜色的缘故巩膜的厚度及结构并无异常其半透明是由于胶原纤维组织的性质发生改变所致

（三）耳聋常到～岁出现约占%可能因耳道硬化附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定所致但亦有人认为是听神经出颅底时受压所致

（四）关节过度松弛尤其是腕及踝关节这是由于肌腱及韧带的胶原组织发育障碍还可以有膝外翻平足有时有习惯性肩脱位及桡骨头脱位等

（五）肌肉薄弱

（六）头面部畸形严重的颅骨发育不良者在出生时头颅有皮囊感以后头颅宽阔顶骨及枕骨突出两颞球状膨出额骨前突双耳被推向下方脸成倒三角形有的患者伴脑积水

（七）牙齿发育不良牙质不能很好的发育乳齿及恒齿均可受累齿呈黄色或蓝灰色易龋及早期脱落

（八）侏儒这是由于发育较正常稍短加上脊柱及下肢多发性骨折畸形愈合所致

（九）皮肤疤痕宽度增加这也是由于胶原组织有缺陷的缘故成骨不全的检查 血钙磷均正常碱性磷酸酶正常或稍增高血浆胰岛素样生长因子(IGF)正常经脯氨酸在正常范围 X线表现主要为骨质的缺乏及普遍性骨质稀疏

①在长骨表现为细长骨小梁稀少呈半透光状皮质菲薄如铅笔画髓腔相对变大严重时可有囊性变骨两端膨大呈杵状可见有多处陈旧性或新鲜骨折有的已经畸形连接骨干弯曲有一些畸形是因肌肉附着处牵拉所致如髋内翻股骨及胫骨呈弓形某些病人在骨折后会形成丰富的球状骨痂其数量之多范围之广使人会误诊其为骨肉瘤另有一些病人的骨皮质较厚称“厚骨型”少见

②颅骨钙化延迟骨板变薄双颞骨隆起前囱宽大岩骨相对致密颅底扁平乳齿钙化不佳恒齿发育尚可

③椎体变薄呈双凹形骨小梁稀少椎间盘呈双凸形代偿性膨大可以有脊柱侧弯或后突畸形

④肋骨从肋角处向下弯曲常可见多处骨折骨盆呈三角形盆腔变小 Honscon()根据x线表现将其分为六组A组：轻型成骨不全脊柱轮廓好多数长骨是直的只有少数轻微弯曲；B组：长骨弓形弯曲皮质增宽骨盆轮廓正常椎体呈双凹形后突侧弯；C组：长骨皮质变薄弓形弯曲约岁出现髋臼内突严重脊柱畸形；D组：除C组上述表现外约岁膝关节周围出现囊状变骺早闭岁囊状变消失；E组：完全依赖他人很小就出现脊柱畸形长骨没有骨皮质；F组：肋骨完全破坏不能生存BCDE组的脊柱侧弯呈单曲线随生长逐渐加重成骨不全的治疗 主要是预防骨折改善负重力线增加骨路强度改善功能 年代后期陆续有一些试用降钙素治疗的报道可经鼻腔粘膜吸收给药给鲑降钙素(sal咖ncalcitonin)—个月但效果并不满意除了给药后—个月时尿经脯氨酸排出稍增加外没有更多的改变治疗前后骨密度无改变Huaux()报道对严重病例应用APD[(—amino—l—hydroxypropylidene)—ll—biphosPhonate)治疗治疗后干骺端骨密度有所增加近年陈树等报告罗钙全与密钙息联合应用治疗伴有疼痛症状的成骨不全患者用药数周后症状缓解个月后骨密度增加骨皮质增厚 随着康复医学的发展Gerber等()对婴儿与儿童的成骨不全患者提出系统康复的概念在严格保护下水疗练习坐直加强骨盆与下肢肌力可以独立坐直后在长腿文具保护下练习站立以后在支具保护行走器帮助下练习行走综合康复加上手术治疗可以收到较好的结果Letts等提出患儿可穿用真空裤矫形器练习站立这种方法舒适安全可减少骨折的发生率康复治疗后骨密度也有所增加 为了固定骨折增加脆弱骨的强度婴儿期可采用经皮或经骨折端髓内穿针处理暂时维持骨的力线顺列此时穿针要求不一定完全贯穿髓腔部分在髓腔内部分在骨旁也有帮助—岁以后更换可延伸的髓内支杆多段截骨髓内钉或可延伸髓内支杆矫形术是治疗因成骨不全复合畸形的一种行之有效的方法可以一期矫正多处畸形合理的重新排列骨顺列加强脆弱骨的强度明显改善功能手术不宜选择非常严重的病例应选择肢体畸形矫正后有恢复站立行走能力的病例正确的估计判断畸形骨的实际状态非常重要畸形骨干不只是成角弓形弯曲往往还有严重扭转在普通x线平片上很难判断髓腔的宽窄多段截骨扩大髓腔重新组合后用何种内支撑物加强术前必须充分准备可延伸髓内支杆有两种类型：Balley—勋bow杆与Sheffield杆放置的内支撑物一定要有足够的长度如股骨远端要穿过铺板直达相当于成人跺间的位置并要放在于箭端中央或近中央的位置才可对骨干与干骺端发挥最佳的内支撑作用双侧股骨胫骨畸形宜分次先矫正双侧股骨再矫正双侧胫骨同时矫正同侧股骨与胫骨畸形术后很难维持股骨一般不需要植骨大年龄儿童胫骨多段截骨最好植骨因为有出现不愈合的可能股骨近端截骨线过高术后有可能出现髋内翻术后骨愈合时间长可靠支具足够的保护是必不可少的随着患儿生长要择期更换内支撑物 ％一％的成骨不全伴有脊柱畸形可用支架保护若脊柱侧弯超过°时处理非常困难轻型材料文具无效亦可慎重考虑脊柱融合术对老年妇女可应用雌激素以减少严重的骨质疏松文献上有人试用降钙治疗本病但疗效不肯定 对失听患者可做镫骨切除