甲氨喋呤注射液说明书

甲氨喋呤注射液说明书

药品名称：甲氨喋呤注射液 性状：本品为不含防腐剂的黄色至橙色的无菌澄明液体，注射用水中含甲氨蝶呤 和氢氧化钠，共有3 种规格。2ml：50mg 和20ml：500mg 规格内加有氯化钠，以使 溶液等渗。甲氨蝶呤注射液10ml：1000mg 规格为高渗溶液。 适应症：

1.抗肿瘤治疗，单独使用：乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎。

2.抗肿瘤治疗，联合使用：急性白血病(特别是急性淋巴细胞性白血病)、 Burkitts 淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤(III 和IV 期，据Peter 分期法)和晚期蕈样霉 菌病。

3.鞘内注射：治疗脑膜转移癌(只能使用等渗制剂)。

4.大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其它化疗药物联合应用治疗 下列肿瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部表皮癌。大剂量甲氨蝶 呤应用时， 必须应用亚叶酸进行解救。亚叶酸是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨 蝶呤竞争进入细胞内。这种“亚叶酸解救”可在大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常 组织细胞免受损害。

5.银屑病化疗：甲氨蝶呤可用于治疗对常规疗法不敏感的严重、顽固、致 残性银屑病。 用法用量：抗肿瘤化疗：甲氨蝶呤可采用肌肉、静脉或鞘内注射给药。10ml：1000mg 规格的甲氨蝶呤注射液为高渗溶液，禁用于鞘内注射。当用于鞘内注射时，甲氨蝶呤注射液应该用适当的不含防腐剂的溶剂如 0.9%氯化钠注射液稀释至1mg/ ml 的浓度。对于转换mg/kg 体重至mg/m2 体表面积或反之，指南推荐1：30 的比例。根 据年龄和体格的不同选择的转换系数范围在1：20 与1：40 之间。绒毛膜癌及类似滋养细胞疾病：常规剂量是15－30mg/日，肌注5 天。通常 一至数周后，在所有毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程。通常需要3-5 个 疗程。治疗的疗效可采用24 小时尿HCG(人绒毛膜促性腺激素)定量分析进行评 估。在第三或第四疗程后，HCG 水平应回到正常或低于50IU/24h。可测量病灶通 常在4－6 周后可完全消除。HCG 水平恢复正常后，建议继续给予1 或2 个疗程 甲氨蝶呤的治疗。每个疗程开始前，必须进行详细的临床评估。甲氨蝶呤可与其它抗肿瘤药 物联合使用。乳腺癌：对于淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，作为乳腺癌根治术后的辅助治 疗，甲氨蝶呤联合环磷酰胺、氟尿嘧啶进行长期周期性化疗可取得较好的疗效。 甲氨蝶呤的剂量为40mg/m[sup]2[/sup]，于第一天和第八天静脉给药。白血病：儿童和青少年急性淋巴细胞性（淋巴母细胞性）白血病患者对目前 的化疗反应性最强。青年和老年患者更难获得临床缓解，早期复发比较常见。在 慢性淋巴细胞性白血病中，化疗敏感性不佳。甲氨蝶呤单用或与类固醇联用最初 用于淋巴母细胞性白血病的诱导缓解治疗。近年来，皮质类固醇与其它抗白血病 药物或者与包括甲氨蝶呤在内的联合用药方案多周期治疗，能引起迅速而有效的 缓解。当用于诱导缓解治疗时，甲氨蝶呤给药剂量为3.3 mg/m[sup]2[/sup]/日联合泼尼松 60 mg/m[sup]2[/sup]/日。50％接受治疗的患者一般在4 到6 周内缓解。对急性髓细胞性白血病化疗不敏感.甲氨蝶呤单用或与其它药物合用，可选择用于巩固维持治疗。当获得缓解并 且支持治疗改善了临床一般状况之后可以开始维持治疗，用法为本品 30mg/m[sup]2[/sup] 每周 两次肌肉注射，或者每14 天2.5 mg/kg 静脉内给药。当出现复发时，重复最初的 诱导方案可以再次获得缓解。脑膜白血病：白血病患者有中枢神经系统受侵犯的倾向。可以有特征性的症状和体征，或 者一直没有症状和体征仅通过脑脊液检查找到白血病细胞而被诊断。因此，应该 检查所有白血病患者的脑脊液。由于从血清中进入脑脊液中的甲氨蝶呤的量极 少，因此为获得充分的治疗本品应该鞘内给药。如今作为淋巴细胞性白血病的预防性治疗，甲氨蝶呤鞘内给药是一种常用的 治疗方法。鞘内注射能使甲氨蝶呤分布于脑脊液中，其用量根据年龄而不是体表面积。 初生儿的脑脊液约相当于成人的40%，数年之后可达到成人水平。根据年龄推荐 的剂量如下：

1 岁以下 6mg1 岁 8mg

2 岁 10mg

3 岁及3岁以上 12mg对70 岁或70 岁以上的成人，以及小于四个月的婴儿，毒性可能会增加， 因此可适当减量。给药应间隔2－5 天，有些适应症所给剂量间隔少于一周可能导致毒性增 加。可持续使用甲氨蝶呤直至脑脊液中的细胞总数恢复正常，随后建议再给一次甲氨蝶呤。有关脑膜白血病的预防，医生应查阅医学文献。甲氨蝶呤经鞘内注射途径给药可在循环系统中大量出现，引起全身甲氨蝶 呤毒性反应。因此应适当调整、减少或停用全身抗白血病治疗药物。用于鞘内注射，甲氨蝶呤注射液应该用适当的无防腐剂溶剂如0.9%氯化钠 注射液稀释。稀释后浓度为1mg/ml。大剂量甲氨蝶呤可致惊厥和其它难以处理的副作用，主要表现在神经系统。鞘内化疗可能对累及中枢神经系统的局灶性白血病没有疗效，最好的方法是 给予放射治疗。淋巴瘤III 期淋巴肉瘤可能对含甲氨蝶呤0.625-2.5 mg/kg/日剂量的联合治疗有效。 霍奇金病对甲氨蝶呤和大多数化疗缓解率低。蕈样霉菌病：甲氨蝶呤50mg 每周一次或25mg 每周二次肌注，可以做为口服 疗法的替代方法。大剂量疗法：参见注意事项，给药方案可根据病史、疾病的严重程度以及医 师的临床经验加以调整。大剂量给药方案只能在具备充分设备处理不良反应的条 件下，由有资质的专家执行。银屑病化疗：治疗银屑病的给药方案主要依据病情的性质和严重程度及医师 自身的经验而定。应事先告知患者所有可能的危险，并在治疗过程中持续监测患者情况。对肾 功能、肝功能和血液成分的评估应该有历史记录。在甲氨蝶呤开始治疗之前、治 疗期间定期的以及间隔一段时间后重新开始本品治疗之前都需要进行体格检查 和实验室检查（例如全血细胞计数、尿检验、血清肌酐测定、肝功能测定以及必 要时行肝脏穿刺活检）。在接受和结束甲氨蝶呤治疗后至少3 个月内应该采取适 当的措施避孕。依据每周胃肠外间歇性大剂量用法制定常用注射剂量计划表。计划表应该针对个体患者不断调整。下述引用的剂量计划表适用于平均体重 70kg 的成年人。推荐在开始治疗前的一周使用初始尝试剂量来检测任何特异体 质。建议胃肠外给药的剂量范围是5-10 mg。推荐起始剂量每周肌肉或静脉注射单药给药方案：每周10-25 mg 直到出现适当的疗效。 在这个剂量计划表中，剂量一般不能超过50mg/周。要逐渐调整剂量以达到最佳的临床疗效，但在每个疗程中都不能超过最大剂 量。一旦出现最佳临床疗效，剂量计划表应该减到可能的最低剂量和最长的休息 间期。应该鼓励甲氨蝶呤的使用可以恢复常规的局部治疗。 成份：本品主要成份是甲氨蝶呤 药理毒理：甲氨蝶呤的主要作用机理是竞争性抑制叶酸还原酶。在DNA 合成和细胞复 制的过程中叶酸必须被此酶还原成四氢叶酸。甲氨蝶呤抑制叶酸的还原，并且干 扰了组织细胞的复制。甲氨蝶呤是一种细胞周期特异性药物，它主要作用于DNA 合成期的细胞。增殖活跃的组织如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、皮肤上皮细 胞、口腔和肠粘膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤作用更敏感。恶性肿瘤组织中的 细胞增殖比大部分正常组织中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱恶性肿瘤的生长而 不对正常组织产生非可逆性的损伤。银屑病时皮肤上皮细胞的增殖能力远强于正常皮肤。增殖率的差别正是使 用甲氨蝶呤来控制银屑病进展的基础。 不良反应：甲氨蝶呤的主要毒性反应发生在正常和增殖迅速的组织，特别是骨髓和胃肠 道。口腔粘膜溃疡通常是毒性反应的最早期症状。最常见的不良反应包括溃疡性 口腔炎、白细胞减少、恶心和腹部不适。其它有不适、疲劳、寒战发热、头痛、 头晕、困倦、耳鸣、视力模糊、眼睛不适和对感染抵抗力下降。一般而言，不良 反应的发生率和严重性与用药的剂量和频率有关。不同系统的不良反应报道如 下：● 皮肤和超敏反应：皮炎、红斑疹、瘙痒、荨麻疹、光过敏、色素减退/色素沉 着、脱发、脉管炎、瘀点、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、毛囊炎、疖病和指 甲改变。每次给药后银屑病病灶可能会出现持续1 至2 天的发烫和红斑。同 时接受紫外线照射会使银屑病所致的皮损加重恶化。有报道银屑病患者出现 皮肤溃疡，并且有少数类过敏反应的报道。放射性皮炎和晒斑可能会重新出现。曾报道甲氨蝶呤用药后几天内儿童和成年患者发生严重的、偶尔致死的皮肤 反应，包括中毒性表皮坏死溶解、斯-约二氏综合征(Steven-Johnson Syndrome)、剥脱性皮炎、皮肤溃疡/坏死和多形性红斑。肿瘤和非肿瘤患者 在接受单剂量或多剂量甲氨蝶呤治疗后上述毒性反应显著。● 血液和淋巴系统：骨髓抑制、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、 血清白蛋白下降、贫血（包括再生障碍性贫血）、嗜酸性粒细胞增多、全血 细胞减少、粒细胞缺乏、低丙种球蛋白血症、淋巴结病和增生异常。可能会 出现下列临床表现如发热、感染、不同部位的出血和败血病。也有报道发生 巨幼红细胞性贫血，主要发生在长期接受甲氨蝶呤治疗的老年患者。连续甲 氨蝶呤治疗时应允许补充叶酸以减轻贫血。● 胃肠道：粘膜炎（牙龈炎、咽炎、口腔炎、舌炎），食欲减退，恶心，呕吐， 腹泻，腹部不适，呕血，黑便，胃肠道溃疡与出血，肠穿孔，肠炎，急性和 慢性肝细胞毒性导致的急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、急性肝炎、门静脉周 围纤维化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲 氨蝶呤对肠粘膜的损伤极少会导致吸收不良或中毒性巨结肠。常有肝功能检 查结果改变（转氨酶和LDH 水平升高）的报道，但是一般停药后一个月内恢复。● 泌尿生殖系统：肾功能衰竭、排尿困难、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子产 生或精子发生缺陷、暂时性少精液症、泌尿生殖器或月经异常、不育症、流 产、胎儿畸形、死胎、严重的肾病、阴道炎、阴道溢液。● 心血管系统：心包炎、脉管炎、心包积液、低血压和血栓事件（包括动脉血 栓形成、脑血栓形成、深静脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成、血栓性静脉 炎和肺动脉栓塞）。● 神经系统：报道有头痛、困倦、视力模糊、嗜睡、运动功能障碍、颅神经麻 痹、白质脑病、脑病及昏迷。鞘内注射后可能会出现失语症、轻偏瘫、局部 麻痹、惊厥及格林 -巴利综合征和脑脊液压力增加。低剂量用药后，偶有患 者出现暂时的精细认知障碍、情绪改变或罕见颅骨感觉障碍的报道。有报道 接受鞘内注射甲氨蝶呤同时头颅照射的患儿出现认知缺损。有报道接受颅脊 椎照射的患者静脉内输注大剂量甲氨蝶呤后出现白质脑病。在鞘内注射或大剂量使用甲氨蝶呤后，可能发生的中枢神经系统毒性分类如 下：(1)化学性蛛网膜炎，表现为头痛、背痛、项强直和发热；(2) 一般为暂 时性的局部麻痹，表现为截瘫和CSF 压力增高累及一个或多个脊神经根；(3) 治疗后数月至数年可出现一种迟发综合症，其特征为坏死性白质脑病，表现 为意识错乱、木僵、易怒、嗜睡、共济失调、痴呆、偶尔和罕见的惊厥发作 和死亡。上述反应均与剂量相关，而且当鞘内注射甲氨蝶呤剂量超过50mg 并 联合头颅照射及全身甲氨蝶呤治疗时容易发生。● 肺部：有报道出现间质性肺炎导致的死亡、间质纤维化和可逆性肺部嗜酸细 胞浸润症，偶尔有慢性间质性阻塞性肺疾病和肺泡炎发生。甲氨蝶呤引起的 肺部毒性通常表现为：发热、咳嗽（特别为无痰干咳）、呼吸困难、胸痛、 低氧血症和/或肺部浸润的放射学依据（通常为弥漫性和/或蜂窝状）。● 眼部：结膜炎、不明原因的严重视力改变，包括短暂失明。● 致癌性：在人类有报道细胞毒药物与第二肿瘤发生风险的增加有关。有文献 报道接受甲氨蝶呤治疗的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和肿瘤溶解综合症。有证据表明使用甲氨蝶呤后出现动物体细胞和人类骨髓细胞染色体破 坏。● 感染：曾有报道因肿瘤和非肿瘤疾病而接受甲氨蝶呤治疗的患者出现致死性 的机会性感染。卡氏肺囊虫性肺炎是最常见的一种感染。其它报道的感染包 括肺炎、败血症、诺卡氏菌病、组织胞浆菌病、隐球菌病、带状疱疹、单纯 疱疹病毒性肝炎、弥散性单纯疱疹、致死性败血症和巨细胞病毒包括巨细胞 病毒性肺炎。● 其它：其它曾报道与使用甲氨蝶呤相关的或由甲氨蝶呤引起的反应有代谢改 变、糖尿病加重、骨质疏松（包括股骨头无菌性坏死）、组织细胞异常改变、 关节痛/肌痛、蛋白尿、结节病、应力性骨折、性欲减弱、阳痿甚至猝死。 禁忌：

1.患银屑病的孕妇；

2.哺乳期妇女；

3.有严重肝功能不全的银屑病患者；

4.有严重肾功能不全的患者；

5.有酒精中毒或酒精性肝病的银屑病患者；

6.有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者；

7.有骨髓抑制或已存在血恶液质的银屑病患者，如骨髓发育不全、白细胞减少、 血小板减少或贫血；

8.存在严重感染的银屑病患者；

9.已知对甲氨蝶呤或任何辅料过敏的患者；10.有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的银屑病患者；11.接受中枢神经系统放疗的患者不应同时接受甲氨蝶呤鞘内注射； 药物相互作用：甲氨蝶呤吸收之后与血清白蛋白部分结合，由于其结合能被某些药物替代例 如水杨酸盐、磺胺类药、磺酰脲、保泰松和苯妥英，故毒性反应可能会增加。 丙磺舒能减少肾小管的转运功能，因此，甲氨蝶呤与丙磺舒合用时应仔细监 测。降血脂化合物（例如考来烯胺）与甲氨蝶呤合用时，其结合甲氨蝶呤能 力大于血清蛋白。●青霉素和磺胺类药物可能降低甲氨蝶呤的肾清除率；已观察到甲氨蝶呤血清 浓度增高并伴有血液学和胃肠道毒性。甲氨蝶呤与青霉素或磺胺类药合用时 应密切观察。●在骨肉瘤治疗中非甾体抗炎药物不应该在大剂量甲氨蝶呤给药之前或同时使 用。有报道与大剂量甲氨蝶呤同时使用NSAIDs能提高并延长甲氨蝶呤血清浓 度，结果导致患者因为严重的血液学和胃肠道毒性而死亡。●当NSAIDs和水杨酸盐与低剂量甲氨蝶呤同时使用时要慎重。有报道这些药物 在某一动物模型中会降低甲氨蝶呤的肾小管分泌并且可能加重毒性作用。●已有报道甲氨蝶呤（通常大剂量用药）与某些NSAIDs 包括阿司匹林和其它 水杨酸盐、阿扎丙宗、二氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬同时给药时出现未预知 的严重的（有时为致命的）骨髓抑制和胃肠道毒性。已有报道甲氧萘丙酸不 会影响甲氨蝶呤的药代动力学，但是曾报道有致死性的药物相互作用。●叶酸缺乏状态可能增加甲氨蝶呤的毒性。罕有报道甲氧苄氨嘧啶单用或与磺 胺甲噁唑合用后可能通过降低肾小管分泌和/或一种累加的抗叶酸效应而增 加甲氨蝶呤治疗患者的骨髓抑制。也有报道患者接受甲氨蝶呤和乙胺嘧啶治 疗后骨髓抑制增加。相反，多种维生素制品，包括叶酸或其衍生物可以改变 甲氨蝶呤的疗效，所以不能同时给予。●甲氨蝶呤经常与其它细胞毒药物联用。如果化疗方案中包含了同样药理学效 应的药物，那么毒性反应可能会增加。此时，要对骨髓抑制，肾、胃肠道和 肺毒性进行特别的监测。如果甲氨蝶呤与其它有交叉毒性作用的化疗药物联 合使用时其剂量需要调整。●在骨肉瘤患者的治疗中，如果大剂量甲氨蝶呤与有潜在肾毒性的化疗药物 （如顺铂）联用，需要慎重。●口服抗生素例如四环素、氯霉素和不能吸收的广谱抗生素可能通过抑制肠道 菌群和通过细菌抑制药物代谢，从而降低甲氨蝶呤肠道吸收或干扰肠肝循 环。●有报道使用门冬酰胺酶后拮抗甲氨蝶呤的疗效。●有报道当依曲替酯和其它潜在肝毒性药物如来氟米特、硫唑嘌呤、类视黄醇 和柳氮磺吡啶与甲氨蝶呤同时给药后能增加肝脏毒性。使用一氧化二氮麻醉 增强了甲氨蝶呤对叶酸代谢的作用而产生严重的、不可预知的骨髓抑制和口 腔炎。使用亚叶酸钙可以降低该效应。●甲氨蝶呤与来氟米特联用也可以增加全血细胞减少的风险。●给予接受甲氨蝶呤治疗的银屑病患者使用胺碘酮可以诱发溃疡性皮肤损伤。●甲氨蝶呤增加了巯嘌呤的血浆浓度。因此巯嘌呤与甲氨蝶呤联用时可能需要 调整用药剂量。●有报道一些银屑病或蕈样霉菌病（一种皮肤T 淋巴细胞瘤）的患者接受甲氨 蝶呤加PUVA 治疗（甲氧沙林和紫外线照射）后患皮肤癌。●当红细胞浓缩液和甲氨蝶呤同时给予时应小心。接受2

4 小时甲氨蝶呤输注 之后行输血的患者出现毒性反应增强，这可能是由于血清－甲氨蝶呤浓度持 续时间延长所致。●甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂可以减少接种疫苗后的免疫应答。如果同时接种 某种活疫苗，可能会引起严重的抗原反应。●甲氨蝶呤可以降低茶碱的清除率；当与甲氨蝶呤同时给药时需要监测茶碱水 平。●已有报道，甲氨蝶呤与一些药物合用能改变细胞对甲氨蝶呤的摄取率，所以 病人在接受甲氨蝶呤期间，仅能使用肿瘤专家同意的其他药物。这些药物包 括：琥珀酸氢化可的松、头孢噻吩、甲泼尼龙、门冬酰胺酶、博来霉素、青 霉素、卡那霉素、长春新碱和长春碱。配伍禁忌有报道甲氨蝶呤与阿糖胞苷、氟尿嘧啶及强的松龙存在配伍禁忌。 注意事项：甲氨蝶呤只能由有抗代谢药物化疗经验的医生使用，如果是非肿瘤的情况则必须 由专科医生使用。因为有致命或严重的毒性反应的可能，医生必须充分告知患者 存在的风险，并且应该在其监督下用药。应由适当的设施来处理可能发生的并发 症。在大剂量使用或药物排泄减弱（肾功能损害，胸腔积液，腹水）的情况下，必 须严密监测药物毒性反应。曾有过关于使用甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤和银屑病后 导致死亡的报道。在治疗银屑病时甲氨蝶呤仅限用于对其它治疗方式疗效不明显的严重、顽固 和致残性病例，并且只能在组织活检和/或适当会诊明确诊断后使用。甲氨蝶呤可以引起显著的骨髓抑制、贫血、再生障碍性贫血、白细胞减少、 中性粒细胞减少、血小板减少和出血。甲氨蝶呤可能具有肝脏毒性，特别是 在大剂量或长时间治疗的情况下。曾报道有肝萎缩、肝坏死、肝硬化、脂肪变性和门静脉纤维化。由于这些反应可以在没有胃肠道或血液学毒性的预兆 下发生，所以必须在治疗开始前评估肝功能，并且在治疗的过程中定期监测。 在已有肝细胞损害或肝功能受损的情况下要特别注意。必须避免同时使用其 它有潜在肝脏毒性的药物（包括酒精）。肾功能损害是常见的禁忌症。当体质虚弱和儿童患者使用甲氨蝶呤时要格外谨慎。由于老年患者的肝功能 和肾功能都减弱而且体内叶酸也减少，需要给予相对的低剂量，而且此类患 者用药时需严密监测。在银屑病患者中，急性肝炎和慢性肝细胞毒性的发生似乎不仅与药物的累积 剂量有关，也与下述情况的同时存在有关，如酒精中毒、肥胖症、糖尿病、 老年以及摄入含砷剂的化合物。慢性毒性是潜在致死的，通常在长期使用（一 般为2 年或更长）和总累积剂量至少为1.5g 时发生。存在骨髓发育不良、白细胞减少、血小板减少或贫血的恶性肿瘤患者，药物 使用需谨慎。放射治疗与甲氨蝶呤治疗同时进行会增加软组织坏死和骨坏死的风险。大剂量治疗大剂量甲氨蝶呤结合亚叶酸解救用于特定的肿瘤性疾病的实验性治疗。上述 操作程序尚在研究中并且是危险的。在没有必要的专业技术和资源组合的设施下 不能尝试使用大剂量甲氨蝶呤。有必要查阅最新发表的文献。大剂量甲氨蝶呤不 能应用于有肾功能不全或有第三间隙积液，如腹水或大量胸腔积液的患者。因为 药物快速排泄对限制毒性是很重要的。为了能发现即将出现的毒性作用，必须仔 细监测肾功能和甲氨蝶呤血清浓度。使用大剂量甲氨蝶呤治疗时必须给予亚叶酸 钙。在给予亚叶酸钙解救、水化和碱化尿液的同时须持续监测毒性作用和甲氨蝶 呤清除情况。用药前和用药期间检查以下项目：甲氨蝶呤会引起肾功能损伤而导致急性肾功能衰竭。需密切观察肾功能包括 给予足够的水化、碱化尿液和测定甲氨蝶呤血清浓度，同时推荐监测肾功能。甲氨蝶呤主要由肾脏排泄。当在有肾功能损伤的情况下使用该药会导致中毒 量的累积甚至加重肾功能损伤。给药前、甲氨蝶呤治疗期间应该检查患者肾 功能的情况，恰当的检查可以发现明显的肾功能损害。药物应该减量或停用 直到肾功能改善或恢复。在甲氨蝶呤治疗的过程中尿液要保持碱性（甲氨蝶 呤是弱酸性的，当尿PH 低于6 时会发生沉淀）。大剂量甲氨蝶呤用于治疗骨肉瘤时会引起肾功能损伤而导致急性肾功能衰 竭。肾毒性的发生主要是由于甲氨蝶呤和7-羟基甲氨蝶呤在肾小管内的沉 积。密切监测肾功能包括充分的水化、碱化和测定血清甲氨蝶呤浓度及肌酐 浓度，这些对安全用药都是必须的。呕吐，腹泻和溃疡性口腔炎是常见的毒性反应，需要中断治疗。此外也可能 发生出血性肠炎和致死性的肠穿孔。在甲氨蝶呤治疗期间出现肺部症状（尤其是无痰性干咳）或非特异性肺炎可 能是潜在危险性损伤的先兆，此时需要中断治疗并给予仔细的检查。尽管临 床表现多变，但是典型的甲氨蝶呤导致肺部病变的患者有发热、咳嗽、胸痛、 呼吸困难、低氧血症和X 线片上浸润的表现。任何剂量都可能出现肺部损伤。 发生此情况时需排除感染（包括肺炎）。全身高剂量或鞘内注射甲氨蝶呤会引起明显的中枢神经系统毒性。严密监测 患者的神经系统症状，如果在治疗期间发生异常，需要停止用药并给予相应 的治疗。甲氨蝶呤有产生严重毒性作用的危险。毒性反应可能与剂量频度和强度或注 射的频率相关，但在任何药物浓度下都能发生。由于毒性作用可以发生在治 疗的任何时间，有必要非常严密地监测接受甲氨蝶呤治疗的患者。当上述反 应确实发生时，需要减少药物的剂量或停药并且给予相应的解救措施。如果 重新开始甲氨蝶呤治疗，用药需极为谨慎，充分考虑再次用药的必要性，并 且更加注意重新出现毒性反应的可能性。因为甲氨蝶呤有常见的造血抑制作用，表现为贫血、再生障碍性贫血、全血 细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少和/或血小板减少，所以化疗中使 用甲氨蝶呤时必须行预防性治疗和定期的血液学检查。它可以在安全剂量下 突然发生。任何血细胞数量的严重下降提示需要立刻中断治疗并给予相应的 治疗。如果在治疗期间发生白细胞重度下降，可能会发生细菌性感染并引发 危险。通常需要停药并给予适当的抗生素治疗。在发生严重骨髓抑制时，输 注全血或血小板可能是必要的。甲氨蝶呤能引起肝细胞毒性、肝纤维化和肝硬化，但一般仅发生于长期用药 后。通常可观察到肝酶升高。这些一般是暂时的、无症状的并且不是随后发 生肝脏疾病的预兆。在持续使用甲氨蝶呤后行肝脏活检通常能发现组织学改 变，已有纤维化和硬化的报道。在银屑病患者中这些晚期损害可能先于症状 或异常的肝功能检测结果前出现。对于接受长期治疗的银屑病患者推荐定期 行肝脏活检。在银屑病中，在给药前需要多次测定有无肝细胞损害和其功能是否正常，包 括血清白蛋白和凝血酶原时间。进展期的肝纤维化或肝硬化，患者肝功能测 定通常是正常的。这些损伤可能只有通过穿刺活检才能观察到。建议在下述 情况下行肝脏活检：1)治疗开始前或初次给药后2-4 个月内；2)当总累积剂 量达到1.5g 时；3)每次加量1.0 -1.5g 后。一旦发生中度肝纤维化或任何程度 的肝硬化时须停止用药；如果有轻度肝纤维化则建议6 个月内重复行一次肝 脏活检。在治疗开始之前比较易见轻度的组织学改变如脂肪变性和低度肝门 静脉炎。尽管这些轻度的改变通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治疗的因 素，但是用药必须谨慎。 通常，准备接受或正在接受甲氨蝶呤治疗的患者，推荐以下的实验室检查作 为必要的临床评估的一部分和合适的监测方法，这些检查包括：全血细胞计 数、血细胞比积、尿检验、肾功能检查和肝功能检查。同样也推荐胸部X 线 检查。应该在治疗前、治疗的适当时期和末次治疗后接受上述检查。在起始 或改变剂量时，或在甲氨蝶呤血药浓度升高的风险增加时（如脱水），推荐 给予更频繁的监测。在银屑病治疗期间，推荐监测以下指标：每月行血液系 统检查，每1-2 月行肝肾功能检查。抗肿瘤治疗时一般推荐更频繁的监测。 当给予大剂量或长期治疗时，行肝脏活检或骨髓穿刺活检是有帮助的或是重 要的。甲氨蝶呤从第三间隙腔内（如胸腔积液或腹水）缓慢排出。这会导致末相半 衰期的延长和不可预知的毒性。如果患者有显著的第三间隙蓄积，可以在治 疗前抽出体液并且监测甲氨蝶呤血浆浓度。 患者须知：应告知患者毒性反应的早期症状和体征，如果症状一旦发生立即去看医生， 以及必要的密切随访，包括定期的实验室检查以监测毒性反应。应告知患者使用甲氨蝶呤后潜在的获益和风险。应该和男性及女性患者讨论 接受甲氨蝶呤治疗后对生殖能力影响的风险。因为有光敏反应的可能性，接受甲氨蝶呤治疗的患者应该避免无防护下过度 的接受阳光或太阳灯的照射。感染或免疫状态有活动性感染、消化道溃疡和溃疡性结肠炎存在时，甲氨蝶呤的使用要非常 慎重。甲氨蝶呤有免疫抑制活性，可能导致严重的甚至致死性的感染。在免疫反 应对患者可能是非常重要或必要时，评估甲氨蝶呤的使用必须要考虑该因素。可能发生肺炎（某些情况会导致呼吸衰竭）。在甲氨蝶呤治疗中可能会发生 潜在致死性的机会性感染，特别是卡氏肺囊虫性肺炎。患者出现肺部症状时，应 考虑卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者通常禁止使用甲氨蝶呤。甲氨蝶呤治疗期间行免疫接种可能是无效的。一般不推荐接种活病毒疫苗。 曾报道患者在甲氨蝶呤治疗期间接种天花疫苗后发生播散性感染。驾驶或操作机械的能力甲氨蝶呤的不良反应，如头晕和疲劳可以影响驾驶或操作机械的能力。[u]操作注意事项[/u]与所有抗肿瘤药物相同，配制甲氨蝶呤注射液必须由受过训练的专业人员 在指定地点完成(最好在细胞毒性层流柜中)。在操作过程中应戴防护手套。如果 皮肤或粘膜意外接触甲氨蝶呤溶液，污染部位应立即用肥皂和清水彻底清洗。建议怀孕妇女不要接触细胞毒药物例如甲氨蝶呤。建议使用配有Luer－lock 的注射器。建议使用大孔针头以减小压力，避免 形成气雾。在配制药液过程中，使用带排气孔的注射针头，也可减少气雾的形成。 配制甲氨蝶呤所有物品或和躯体有关的废物应装入双层密封的聚乙烯口袋 中，在1100℃ 下焚化。[u]泄漏和处置[/u]如果发生泄漏，限制进入污染区域，戴双层乳胶手套，呼吸面罩，防护罩 衣和护目镜。用纸、“CHUX”、锯屑或细小碎屑来吸附泄漏物，防止其扩展。泄漏 物也可用5%次氯酸钠处理。从泄漏区域收集的吸附性物质和碎屑，置于防漏的 塑料容器中，贴上相应的标签。细胞毒性废弃物作为有害和有毒物质，应明确标 上“细胞毒性废弃物，于1100℃ 下焚烧”字样。废弃物应在1100℃ 下至少焚烧 1 秒钟(废弃药瓶分解为H2O 及CO2)。随后用大量的清水冲洗污染区域。 规格：

(1) 2ml：50mg；

(2) 20ml：500mg；

(3) 10ml：1000mg 贮藏：在25oC 以下避光保存。每瓶仅供一次使用，多余量弃去。 批准文号：注册证号X19990126 生产厂家：Pharmacia & Upjohn (Perth) Pty Limited