吉二代Harvoni的药代动力学

吉二代Harvoni的药代动力学

12.3吉二代Harvoni的药代动力学吸收在健康成年受试者和在慢性丙型肝炎受试者中曾评价ledipasvir，sofosbuvir，和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。口服给予HARVONI后，药后4至4.5小时观察到ledipasvir中位峰浓度。Sofosbuvir是迅速吸收和药后~0.8至1小时观察到血浆中位峰浓度。药后3.5至4小时间观察到GS-331007的血浆中位峰浓度。根据在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析，对ledipasvir(N=2113)，sofosbuvir(N=1542)，和GS-331007(N=2113)的几何均数稳态AUC0-24分别为7290，1320,和12,000nghr/mL。对ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007稳态Cmax分别为323，618，和707ng/mL。健康成年受试者和HCV感染受试者中Sofosbuvir和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。相对于健康受试者(N=191)，在HCV-感染受试者中ledipasvir的AUC0-24和Cmax是分别较低24%和较低32%。食物的影响相对于口服条件。给予单次剂量HARVONI与一个中度脂肪(~600kcal，25%至30%脂肪)或高脂肪(~1000kcal，50%脂肪)餐增加sofosbuvirAUC0-inf约2-倍，但不显著影响sofosbuvirCmax。餐类型存在不改变GS-331007和ledipasvir的暴露。在3期试验中HCV-感染受试者有食物或无食物接受HARVONI反应率相似。可不考虑食物给予HARVONI。分布Ledipasvir是99.8%与人血浆蛋白结合。在健康受试者单次90mg剂量[14C]-ledipasvir后，14C-放射性的血与血浆比值范围0.51和0.66间。Sofosbuvir是与人血浆蛋白结合约61–65%和结合与跨越1μg/mL至20μg/mL范围药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合最小。在健康受试者中单次400mg剂量[14C]-sofosbuvir后，14C-放射性的血与血浆比值为约0.7。代谢在体外，未观察到通过人CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4可检测到的ledipasvir代谢。曾观察到通过一种未知机制缓慢氧化代谢的证据。单剂量90mg[14C]-ledipasvir后，全身暴露几乎完全与母体药物(98%)。未变化ledipasvir是粪中存在主要种类。Sofosbuvir在肝脏中被广泛代谢形成药理学活性核苷三磷酸类似物GS-461203。代谢激活通路涉及被人组织蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分连续水解和被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)磷酸酯裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成途径磷酸化。去磷酸化作用导致核苷代谢物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在体外缺乏抗-HCV活性。单次400mg口服剂量[14C]-sofosbuvir，GS-331007约占全身总暴露90%。消除单次90mg口服剂量[14C]-ledipasvir后，在粪和尿中[14C]-放射性的均数总回收为约87%，与回收放射性剂量大多数来自粪(约86%)。在粪中排泄的未变化ledipasvir占给予剂量均数70%和氧化代谢物M19占剂量2.2%。这些数据表明未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径，与肾排泄是一个次要通路(约1%)。HARVONI的给予后ledipasvir中位末端半衰期是47小时。单次400mg口服剂量[14C]-sofosbuvir后，均数总回收剂量为是大于92%，尿，粪，和呼出气回收组成分别约80%，14%，和2.5%。尿中回收sofosbuvir剂量多数为GS-331007(78%)而3.5%被回收为sofosbuvir。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。HARVONI的给药后sofosbuvir和GS-331007中位末端半衰期分别为0.5和27小时。特殊人群患者有肾受损：在HCV阴性有严重肾受损受试者(eGFR30mL/min按Cockcroft-Gault)用单剂量90mgledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。健康受试者和有严重肾受损受试者间未观察到ledipasvir药代动力学临床上相关差别。在HCV阴性有轻度(eGFR≥50和80mL/min/1.73m2)，中度(eGFR≥30和50mL/min/1.73m2)，严重肾受损(eGFR30400=esrd=egfr=80mL/min/1.73m2)，在轻，中度，和严重肾受损受试者sofosbuvirAUC0-inf分别为61%，107%，和171%较高，而GS331007AUC0-inf分别为55%，88%，和451%较高。在有ESRD受试者中，相对于有正常肾功能受试者，sofosbuvir和GS-331007AUC0-inf分别为28%和1280%较高当sofosbuvir是在血液透析前给予与之比较，当sofosbuvir是在血液透析后给予分别为60%和2070%较高。一个4小时血液透析时间去除约18%给予剂量[见剂量和给药方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)]。种族：在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明种族对ledipasvir，sofosbuvir，和GS331007暴露无临床上相关影响。性别：在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明性别对sofosbuvir和GS-331007暴露无临床上相关影响。Ledipasvir的AUC和Cmax女性比男性分别较高77%和58%；但是，性别和ledipasvir暴露间相互关系不认为是临床上相关，因为跨越3期研究在男性和女性受试者实现高反应率(SVR90%)和在女性和男性这安全性图形相似。儿童患者：尚未在儿童患者中确定ledipasvir或sofosbuvir的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。老年患者：在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析显示年龄范围(18至80岁)内分析，年龄对ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007暴露没有临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.5)]。有肝受损患者：在HCV阴性受试者有严重肝受损(Child-Pugh类别C)用单剂量90mgledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。在有严重肝受损受试者和有正常肝功能对照受试者Ledipasvir血浆暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对ledipasvir的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.7)]。在HCV-感染受试者有中度和严重肝受损(Child-Pugh类别B和C)中-7天给予400mgsofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者，在中度和严重肝受损sofosbuvirAUC0-24分别是较高126%和143%，而GS-331007AUC0-24是分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.7)]。药物相互作用研究Ledipasvir和sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp诱导剂(如，利福平或圣约翰草)可能减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，导致减低HARVONI的治疗效应，和建议HARVONI不与P-gp诱导剂使用[见警告和注意事项(5.1)]。抑制P-gp和/或BCRP药物共同给药可能增加ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度不增加GS-331007血浆浓度；HARVONI可能与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。Ledipasvir不是sofosbuvir也不是对肝脏摄取转运蛋白OCT

1，OATP1B1，或OATP1B3底物。GS-331007不是对肾转运蛋白底物，包括有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3，或有机阳离子转运蛋白OCT2。Ledipasvir通过一种未知机制受试者氧化代谢减慢。在体外，未曾观察到可检测到ledipasvir被CYP酶的代谢。未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径。Sofosbuvir不是对CYP和UGT1A1酶底物。预计没有通过CYP或UGT1A1酶介导的HARVONI临床上意义的药物相互作用。表4显示共同给药药物对ledipasvir，sofosbuvir,和GS331007暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。Ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007与阿巴卡韦和拉米夫定[lamivudine]，或恩曲他滨[emtricitabine]，利匹韦林[rilpivirine]，和替诺福韦DF[tenofovirDF]，或拉替拉韦[raltegravir]联用未观察到对Ledipasvir，sofosbuvir,和GS-331007药代动力学参数影响。Ledipasvir是一种药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加对这些转运蛋白底物药物共同给药的小肠吸收。Ledipasvir是一种转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，和BSEP的抑制剂只有在超过它们临床实现浓度。Ledipasvir不是转运蛋白MRP

2，MRP4，OCT2，OAT1，OAT

3，MATE1，和OCT1的抑制剂。Ledipasvir的药物-药物相互作用潜能是主要地被限制至P-gp和BCRP的小肠抑制作用。在全身循环被ledipasvir临床上相关转运蛋白抑制作用预计不是由于它的高蛋