结直肠癌肝转移的多学科综合治疗——中国医学论坛报

结直肠癌肝转移的多学科综合治疗——中国医学论坛报

肝转移是结直肠癌最常见的转移之一，也是影响患者预后的主要因素，如果不进行治疗，大部分患者自然生存期不超过12个月，而接受系统化疗者中位生存期也不足24个月，5年总体生存率低于8%。研究发现，在结直肠癌肝转移患者中，约20%~35%的转移部位仅限于肝脏，对于这部分患者，肝转移灶完整的手术切除可将其5年生存率提高到40%左右，但目前只有15%~20%的患者适合手术切除，且有近2/3的患者出现术后复发转移。因此，如何提高手术切除率及如何延长术后无病生存期就成为临床关注的焦点之一。 结直肠癌肝转移灶可分为可切除和不可切除两类，但二者在临床上很难严格区分。目前认为，只要保证术中可以切除全部肉眼可见病灶、切缘阴性且能保留足够的肝功能，即为可切除，而转移灶的数量、大小已不再是影响手术的主要因素。 新辅助化疗 对于结直肠癌肝转移患者，新辅助化疗（即术前化疗）可能具有如下优势：

①使肿瘤缩小，增加手术切除率，降低手术风险；

②提示化疗药物的敏感性，如果术后病理显示肿瘤组织有坏死，则提示术前化疗有效，从而为术后化疗方案的选择提供帮助；

③杀灭微转移病灶，提高根治率。 可切除肝转移灶 对于肝转移灶可切除者，多项Ⅱ期临床研究显示，术前新辅助化疗并不增加手术相关死亡率。EORTC前瞻性Ⅲ期研究显示，与单独接受手术的患者相比，手术前后接受6个周期FOLFOX4化疗者在手术切除率方面无显著差别，围手术期死亡率未见增加，而3年无病生存率有显著提高（42.4%对33.2%，P=0.025)。这提示围手术期化疗可为结肠癌肝转移患者带来生存优势。 尽管如此，新辅助化疗可能使肝内病灶部分或全部消失，导致术中难以寻找病灶而无法进行根治性切除。伯努瓦（Benoist）等的研究发现，83%的化疗后完全缓解（CR）的肝转移灶并未达到病理学完全缓解，一年内必然复发，因此对于影像学达到CR的病灶也需要手术切除，但是由于病灶已经消失致使手术很难达到R0切除。可见新辅助化疗要适可而止，达到手术条件即可手术，但临床上对于这个时机很难把握，需要医生不断总结经验，逐步提高把握能力。 对于肝转移者，目前倾向新辅助化疗不宜超过6个周期。这是因为根据临床经验，化疗5~6个周期后达到化疗疗效最高峰，如果继续增加化疗周期数，一方面将影响患者体力状况，另一方面肿瘤进展的可能性也将增加。当然也有学者认为，化疗将导致手术延期进行，少部分患者可能由于化疗期间肿瘤进展而失去手术机会，所以定期复查判效非常必要。一般2~3个周期判效一次，如果怀疑肿瘤进展应随时复查，以避免无效化疗而延误手术时机。 不可切除肝转移灶 对于无法手术切除肝转移灶的患者，进行新辅助化疗可使相当一部分患者的肝脏肿瘤缩小或消失，由不可切除转变为可切除，从而增加手术切除率。 多数研究显示，对于无法手术切除的患者，给予以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案治疗后肝脏切除率达10%~40%，5年生存率可达到30%~40%，证实新辅助化疗可以提高结直肠癌肝转移灶的手术切除率。但术后70%以上患者将出现肝内复发，这一比例明显高于初治时即为可切除者。可见对于不可切除的肝转移灶，新辅助化疗可使部分患者获得二次手术的机会，延长生存期，但很难达到完全治愈。 手术治疗 手术切除是结直肠癌肝转移患者可能获得长期生存的唯一治疗手段，对于可切除的同时性肝转移手术主要有两种方式——同时切除或分期切除。 2009年马丁（Martin）等的研究认为，与分期切除相比，肝转移灶与原发灶同时切除在手术并发症的发生率方面无显著差异，但住院时间较短。而在两种术式对患者生存的影响方面，目前尚缺乏足够证据证明孰为更优，因此手术方式的选择需要依据肝转移的情况（转移灶数量、大小和分布）、患者状况（体能状况、有无基础疾病等）以及外科医生的经验来决定。对于难以同时切除的患者，可先切除原发灶，随后进行化疗，2~3个月后再行转移灶切除。 对于异时性肝转移，如果发生于术后辅助化疗中或化疗后短时间内，此时再行新辅助化疗相当于进行二线治疗，而晚期和转移性结直肠癌二线治疗的有效率较一线治疗明显降低，仅为20%左右，故这部分患者从新辅助化疗中获益的可能性显著减小，对于此类患者如果可以手术切除，可直接行手术切除。 术后辅助化疗 结直肠癌肝转移患者即使接受了根治性切除，仍面临较高的复发风险。为了降低复发率、延长生存期，术后应行辅助化疗。2008年，米特里（Mitry）等对两项Ⅲ期研究进行的分析结果表明，术后辅助化疗组在中位无进展时间（PFS，27.9个月对18.8个月）和中位总生存期（OS，62.2个月对47.3个月）方面均较单纯手术组具有优势，且多因素分析显示，辅助化疗是PFS和OS的独立影响因素，肯定了辅助化疗的作用。 辅助化疗常用的药物主要包括氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂、伊立替康等，以氟尿嘧啶类为基础的联合用药方案是目前最常用的化疗方案。具体方案的选择可依据术前新辅助化疗疗效情况、患者身体状况及基因分型等方面进行综合考虑。 射频治疗 近年来射频治疗在肝脏肿瘤治疗中的应用已越来越广泛，在结直肠癌肝转移方面，有研究认为，对于肿瘤直径小于3cm的病灶，射频治疗可获得与手术治疗相近的远期疗效，且不良反应相对较轻；而对于肿瘤直径较大的患者，射频治疗后局部复发率高于手术，但仍优于未行局部治疗者，提示对于病灶较小或身体情况差难以耐受手术的患者，射频治疗是一个可供选择的治疗方式。 随着研究的深入，以手术为主的多学科综合治疗已成为结直肠癌肝转移的主要治疗手段，这一进步改变了以往恶性肿瘤一旦发生远处转移即失去手术机会的观念。采取新辅助化疗、辅助化疗可使肿瘤缩小，提高R0切除率，降低术后复发率，从而延长患者的生存期。在制定治疗方案前，需充分考虑患者自身特点、既往治疗史等，并由肿瘤外科、内科及影像科等多学科医生共同研究，以为患者制定最佳的治疗方案。