来那度胺胶囊

来那度胺胶囊

说明书【通用名称】:来那度胺胶囊【英文名称】:Lenalidomidecapsules【汉语拼音】:Lainadu’anJiaonang【成份】:本品主要成份为：来那度胺。化学名称：3-（4’-氨基-1-氧-

1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-

2,6-二酮。化学结构式：分子式：C13H13N3O3，分子量：259.3【性状】:本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色的粉末。【适应症】:本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。【用法用量】:必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）1.0×109/L，或患者的血小板计数50×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例50％，或患者的血小板计数30×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例50％，则不得开始本品的治疗。推荐剂量本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表2）。表

1：按照肾功能状况确定来那度胺的起始剂量1.肾功能正常至轻度肾功能不全（肌酐清除率≥60mL/min）来那度胺：每28天周期第1～21天，口服25mg/日。2.中度肾功能不全（肌酐清除率≥30mL/min但60mL/min）来那度胺：每28天周期第1～21天，口服10mg/日。3.重度肾功能不全（肌酐清除率30mL/min，不需要透析）来那度胺：每28天周期，隔日（即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天）口服15mg/日，治疗3周。4.重度肾功能不全（肌酐清除率30mL/min，需要透析）终末期肾病（ESRD）。来那度胺：每28天周期第1～21天，口服5mg/日。透析治疗当日，应透析结束后口服。a根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率b如果患者可耐受10mg来那度胺剂量，且未发生药物毒性，则主治医生可决定在第2个周期后将10mg剂量增至15mg。请参见表3中度肾功能不全患者的剂量下调步骤和表4重度肾功能不全患者的剂量下调步骤。表

2：按照年龄确定地塞米松的起始剂量年龄≤75岁地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服40mg/日。年龄75岁地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服20mg/日。本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。对每日用药的患者在治疗期间和重新开始治疗时推荐剂量调整在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下:表

3：来那度胺剂量下调步骤（每日给药方案）剂量水平每28天周期中第1～21天的来那度胺剂量起始剂量第1～21天，25mg/天剂量下调水平-1第1～21天，20mg/天剂量下调水平-2第1～21天，15mg/天剂量下调水平-3第1～21天，10mg/天剂量下调水平-4第1～21天，5mg/天应根据来那度胺的起始剂量水平，逐步实施剂量下调步骤。例如，如果起始剂量水平已为15mg，如需降低剂量时应遵循剂量下调步骤至下一剂量水平（即，起始剂量水平为15mg[剂量下调水平-2]，则应降至10mg[剂量下调水平-3]）。以下来那度胺的剂量调整方案曾在MM-021试验中采用，当患者出现下述某种3或4级的毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平（最高可至起始剂量）。血小板计数血小板减少时的推荐剂量调整当血小板计数推荐疗程

1.首次降至25x109/L时，暂停本品治疗，直至血小板计数恢复到≥25x109/L。

2.恢复到≥25x109/L时，在下一周期恢复治疗时，可按剂量下调水平-1重新开始本品治疗。

3.此后每当降至25x109/L时，暂停本品治疗，直至血小板计数恢复到≥25x109/L。

4.恢复到≥25x109/L时，可以按下一个更低的剂量水平（剂量下调水平-2或-3）重新开始本品每日一次治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg。中性粒细胞绝对计数（ANC）中性粒细胞减少时的推荐剂量调整当中性粒细胞推荐疗程

1.首次降至0.5x109/L时，暂停本品治疗，每周检查一次全血细胞计数。

2.恢复到≥0.5x109/L且中性粒细胞减少为唯一观察到的毒性时，如果该事件发生在某治疗周期前15天并已得到了改善，则在本品停用7天后，即可按起始剂量重新开始本品每日一次的治疗。如果该事件发生在某治疗周期中的第15天之后，则至少在该28天周期中余下的日期内暂停给药。

3.恢复到≥0.5x109/L，但除中性粒细胞减少外还观察到了其它剂量依赖性血液学毒性时，可以按剂量下调水平-1重新开始本品每日一次的治疗。

4.此后每当降至0.5x109/L时，暂停本品治疗。

5.恢复到≥0.5x109/L时，可以按下一个更低剂量水平（剂量下调水平-1、-2或-3）重新开始本品每日一次的治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停治疗，待医生判断其毒性反应缓解至≤2级时，再按低一级的剂量水平重新开始治疗。其它特殊警告和用药注意事项血液学毒性本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量（见[用法用量]）。多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致4级中性粒细胞减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为5.1％，而安慰剂/地塞米松组为0.6％）。4级发热性中性粒细胞减少的情况偶见（来那度胺/地塞米松治疗组为0.6％，而安慰剂/地塞米松组为0.0％）（见[不良反应]）。建议患者如有发热应立即报告。可能需要下调剂量（见[用法用量]）。如果发生中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致3级和4级血小板减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为9.9％和1.4％，而安慰剂/地塞米松组为2.3％和0.0％）（见[不良反应]）。建议患者和医生观察出血体征和症状（包括瘀斑和鼻出血），特别是在合用易导致出血的药物时。必要时可能需要下调来那度胺的剂量（见[用法用量]）。来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少，因此来那度胺与其它骨髓抑制性药物合用时应谨慎。深静脉血栓栓塞和肺栓塞使用来那度胺联合治疗的多发性骨髓瘤患者曾发生静脉血栓栓塞事件（主要是深静脉血栓和肺栓塞）。在一项临床试验中，在采用本品与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者中观察到发生深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。因此，接受来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其它药物（如激素替代治疗）。血红蛋白浓度高于12g/dl时应停用促红细胞生成素。建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物，特别是对于存在其它血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。如果患者发生了任何血栓事件，必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症己得到控制，可按原来的剂量（根据获益-风险评估）重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间，患者应持续进行抗凝治疗。心肌梗死接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告，特别是那些己知存在风险因素的患者。对存在己知风险因素（包括曾发生血栓）的患者应进行密切监测，并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素（如抽烟、高血压和高脂血症）。过敏反应曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）的报道，这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2～3级皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。肿瘤溶解综合征曾有在来那度胺治疗期间出现致命性肿瘤溶解综合征的病例报道。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生肿瘤溶解综合征的风险，应对这些患者进行密切监测并采取适当的预防措施。燃瘤反应（TumorFlareReaction）本品在用于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的试验中曾发生燃瘤反应，表现为淋巴结肿大触痛、低热、疼痛和皮疹。因此不建议使用本品治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具备良好监测条件的临床试验中。第二原发肿瘤在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中，与对照组（1.38/100患者-年）相比，来那度胺/地塞米松组（3.98/100患者-年）第二原发肿瘤的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。在新诊断的多发性骨髓瘤临床试验中，与对照组（2.5％）相比，来那度胺组（7.5％）第二原发肿瘤的发生率增高。对于侵袭性第二原发肿瘤，在接受来那度胺与美法仑联合给药或在大剂量美法仑和自体干细胞移植（ASCT）立即接受来那度胺治疗的患者中发现了数例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和实体肿瘤；在一些临床试验中，进行自体干细胞移植（ASCT）后再接受来那度胺维持治疗的患者中发现了数例B细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。在开始来那度胺治疗前需考虑第二原发肿瘤的发生风险。在治疗前及治疗期间应使用规范癌症筛查手段以评估患者发生第二原发肿瘤的可能性并酌情予以相应治疗。重度肾功能不全患者(肌酐清除率30mL/min且不需要透析)的剂量调整肝功能不全患者的用药【不良反应】:MM-009和MM-010研究中复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结在2项关键性、安慰剂对照的III期临床研究（MM-009和MM-010）中，来那度胺的剂量为：每28天周期中的第1～21天每日口服来那度胺25mg。地塞米松剂量为：在前4个每28天的周期中，每个周期的第1～4天、第9～12天、第17～20天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28天周期中，则仅在每个周期的第1～4天每日一次口服地塞米松40mg。所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松（353例）或安慰剂/地塞米松（350例）给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间（44.0周）显著长于安慰剂/地塞米松组（23.1周），造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率（39.7％）低于安慰剂/地塞米松组（70.4％）。其它不良反应的描述静脉血栓栓塞*深静脉血栓和肺栓塞（见[注意事项]）来那度胺/地塞米松组中，深静脉血栓（DVT）被报告为严重药物不良反应（7.4％）或3/4级不良反应（8.2％）的几率均高于安慰剂/地塞米松组（分别为3.1％和3.4％）。两组之间由于深静脉血栓而停药的几率相近。[*注：根据在中国骨髓瘤患者中进行的MM–021研究的中期数据，199例患者中，观察到1例深静脉血栓（DVT）。所有受试者依据方案均进行了血栓预防治疗。应在对个体患者潜在的危险因素进行评估后再谨慎作出是否应采取预防措施的决定。来那度胺/地塞米松组中，肺栓塞报告为严重药物不良反应，包括3/4级不良反应（3.7％），该不良反应的几率高于安慰剂/地塞米松组（0.9％）。两组之间由于肺栓塞而停药的几率相近。其它不良反应在本品用于多发性骨髓瘤的临床研究中，还报告了上文未列出但发生率≥1％且发生率比安慰组高出至少两倍的药物不良反应，包括：血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血心脏疾病：心动过缓、心肌梗塞、心绞痛内分泌疾病：多毛症眼科疾病：失明、高眼压胃肠道疾病：胃肠道出血、舌痛全身性疾病和给药部位反应：不适检查：肝功能检查异常、谷丙转氨酶升高神经系统疾病：脑缺血精神疾病：情绪波动、幻觉、性欲缺乏生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：咳嗽、声音嘶哑皮肤和皮下组织疾病：皮疹、皮肤色素过度沉着上市后经验本品全球上市后报告了以下药物不良反应。过敏反应（血管性水肿、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症）、肿瘤溶解综合征（TLS）和燃瘤反应、肺炎、一过性肝功能实验室检测结果异常、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。肝功能不全接受本品治疗的患者中报告了一过性肝功能实验室检测结果异常（主要是转氨酶）的案例。此时应中断本品治疗，待异常值返回至基线水平时再恢复治疗。一些患者恢复治疗后，未报告肝脏实验室检测值再度升高的案例。以下肝脏疾病也有报道（发生频率未知）：急性肝衰竭和胆汁淤积（两者具有潜在的致命性）、中毒性肝炎、细胞毒性肝炎、混合细胞毒性/淤胆型肝炎。甲状腺功能已有甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的报告。开始本品治疗前，建议对伴随疾病状态进行最佳控制。建议在基线时和治疗过程中对甲状腺功能进行监测。来那度胺/地塞米松组有325名（92％）患者出现了至少一起不良反应，安慰剂/地塞米松组为288名（82％）。最严重的不良反应包括：-静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）（见[注意事项]）；-4级中性粒细胞减少（见[注意事项]）。最常见的不良反应为：疲乏（43.9％），中性粒细胞减少（42.2％），便秘（40.5％），腹泻（38.5％），肌肉痉挛（33.4％），贫血（31.4％），血小板减少（21.5％），和皮疹（21.2％）。在来那度胺/地塞米松治疗组，有269例（76％）患者发生了至少一次暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，在安慰剂/地塞米松治疗组，发生这类情况的患者为199例（57％）。在这些有过一次暂停用药（包括有过剂量下调）的患者中，来那度胺/地塞米松治疗组有50％的患者至少有过一次额外的暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，安慰剂/地塞米松治疗组中有21％的患者发生过这类情况。与安慰剂/地塞米松治疗组相比，大多数不良事件以及3/4级不良事件在来那度胺/地塞米松组中都发生得更为频繁。表5、6和7总结了来那度胺/地塞米松和安慰剂/地塞米松组中报告的不良反应。表5：发生率≥5％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥2％的不良反应【禁忌】:孕妇。未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。（见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药]）对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。【注意事项】:妊娠警告来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。为最大程度地降低与服用本品相关的风险，特别是胎儿暴露，必须在一项针对有怀孕可能的女性的妊娠预防项目的风险管理计划（RMP）的指导下方能对本品开具处方。该风险管理计划（RMP）有以下强制要求：针对处方医生与患者的培训信息有控制的药物发放系统Celgene公司对RMP有效性的随访评估该风险管理计划将服用本品的患者分为不同风险人群：-有怀孕可能的女性（WCBP）-无怀孕可能的女性-男性为最大程度地减少本品治疗时发生怀孕的风险，对每个风险类型的人群有不同的要求。要求所有的患者都必须履行Celgene公司的风险管理计划（RMP）以预防怀孕的发生，除非有可靠的证据证明患者没有怀孕的可能。无怀孕可能的女性判定标准下述女性被认为是没有怀孕可能且不需要进行妊娠检测或接受避孕的咨询。-已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。-女性已自然绝经（但癌症治疗后闭经者不能排除怀孕可能）至少连续24个月（即在此之前连续24个月中的任何时候都未再有过月经)。如果主治医生不确定某女性患者是否符合无怀孕可能的女性的判定标准，则建议咨询妇科医生的意见。咨询有怀孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有条件：-患者须知晓该药对胎儿的预期致畸风险。-患者须知晓在开始治疗前4周直至整个治疗期间以及治疗结束后4周内，都需要不间断的实施有效的避孕措施。-即使有可能怀孕的女性出现闭经，也必须遵循有效避孕的所有建议。-患者应有能力遵循有效的避孕措施。-患者已被告知并知晓妊娠的可能后果，且如发现有妊娠风险需立即咨询医师。-患者须知晓在因妊娠检测结果阴性而获得来那度胺后，需立即开始治疗。-患者须知晓每4周一次的妊娠检测的必要性，并按时接受检测，已确认接受过输卵管结扎者除外。-患者声明其己知晓使用来那度胺可能出现的风险和必须注意的事项。对于服用本品的男性患者，药代动力学数据显示：来那度胺在于精液中，含量极低。为了慎重起见，所有服用来那度胺的男性患者都必须符合以下条件：-知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为，对胎儿可能有致畸风险。-知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为时需要使用安全套。针对有可能怀孕的女性，处方医生必须确保：-患者遵循Celgene公司的风险管理计划中预防怀孕的要求，包括确认患者对这些要求已有充分的理解。-患者声明同意前述的所有条件。避孕在开始治疗前4周、整个治疗期间以及治疗结束后4周内（即使有暂停用药），有可能怀孕的女性患者都必须使用两种可靠的避孕方法，包括一种高效的避孕方法与另一种额外的有效避孕方法，除非该患者承诺实行绝对且持续的禁欲并且要对此进行每月一次的确认。如果未实施有效的避孕措施，则患者必须向经过培训的相关医疗专业人员进行有关避孕措施的咨询，以便开始有效的避孕。以下是适当的避孕方法示例：高效避孕方法宫内节育器（IUD）-激素（激素埋植剂，左炔诺孕酮宫内释放系统（IUS），长效醋酸甲羟孕酮，排卵抑制黄体素-仅片剂，如去氧孕烯）-输卵管结扎配偶输精管结扎有效避孕方法-男用安全套-女用避孕隔膜-宫颈帽采用激素方法避孕，应在本品治疗前4周开始使用。由于使用来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险会有所升高，因此不建议合用口服复方避孕药（见[药物相互作用]）。如果患者目前正在合用口服复方避孕药，应改用以上任何一种有效的避孕方法。静脉血栓栓塞的风险在停止服用口服复方避孕药后的4～6周内仍持续存在。如与地塞米松合用，类固醇避孕药的疗效可能会降低（见[药物相互作用]）。埋植剂和左炔诺孕酮宫内释放系统在植入时可增高感染和阴道不规则出血的风险。特别是对有中性粒细胞减少的患者应考虑预防性使用抗生素。一般不建议使用含铜宫内节育器，因为在置入节育器时有发生感染及造成月经失血的潜在风险，这可能会加重有中性粒细胞减少和血小板减少的患者的病情。妊娠检测根据当地医疗实际，必须在医生监督下对有可能怀孕的女性进行妊娠检测，要求检测的灵敏度至少为25mIU/mL。对实行绝对且持续禁欲的可能怀孕的女性，这一要求仍然适用。妊娠检测、开具处方和分发药品最好都能在同一天进行。应在开出处方后的7天以内向有可能怀孕的女性患者发放本品。开始治疗之前应进行两次有医学监督的妊娠检测；在患者己实行有效避孕至少4周后，第一次检测须在开始治疗前10～14天进行；第二次检测须在开始治疗前的24小时内进行。这些检测是为了确保患者在开始本品治疗时没有怀孕。随访和治疗结束时应每4周（包括治疗结束后4周）重复进行一次有医学监督的妊娠检测，除非是已确认患者进行了输卵管结扎。这些妊娠检测皆应在患者在来医院领取处方的访视前24小时之内完成。男性在健康受试者中，在用药期间来那度胺在精液中的含量极低；且在停药3天后从精液中已检测不出本品。为慎重起见，并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，所有服用来那度胺的男性患者，如果其配偶已经怀孕或有怀孕可能但未采取避孕措施，则其在整个治疗期间、暂停用药期间以及停止治疗的4周之内都应使用安全套避孕。男性患者服用本品期间不应捐献精液。教育材料为了帮助患者避免胎儿的来那度胺暴露，上市许可证持有者将向医疗专业人员提供教育材料，目的是强调来那度胺有预期致畸性的警告，在治疗开始之前提供避孕建议，并为是否需要进行妊娠检测提供指南。处方医生应将所有患者须知的关于来那度胺预期致畸风险以及严格避孕措施（见“避孕”）的信息提供给有怀孕可能的女性患者以及男性患者。其它特殊警告和用药注意事项血液学毒性本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量（见[用法用量]）。多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致4级中性粒细胞减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为5.1％，而安慰剂/地塞米松组为0.6％）。4级发热性中性粒细胞减少的情况偶见（来那度胺/地塞米松治疗组为0.6％，而安慰剂/地塞米松组为0.0％）（见[不良反应]）。建议患者如有发热应立即报告。可能需要下调剂量（见[用法用量]）。如果发生中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致3级和4级血小板减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为9.9％和1.4％，而安慰剂/地塞米松组为2.3％和0.0％）（见[不良反应]）。建议患者和医生观察出血体征和症状（包括瘀斑和鼻出血），特别是在合用易导致出血的药物时。必要时可能需要下调来那度胺的剂量（见[用法用量]）。来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少，因此来那度胺与其它骨髓抑制性药物合用时应谨慎。深静脉血栓栓塞和肺栓塞使用来那度胺联合治疗的多发性骨髓瘤患者曾发生静脉血栓栓塞事件（主要是深静脉血栓和肺栓塞）。在一项临床试验中，在采用本品与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者中观察到发生深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。（见[不良反应]）合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。因此，接受来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其它药物（如激素替代治疗）。血红蛋白浓度高于12g/dl时应停用促红细胞生成素。建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物，特别是对于存在其它血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。如果患者发生了任何血栓事件，必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症己得到控制，可按原来的剂量（根据获益-风险评估）重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间，患者应持续进行抗凝治疗。心肌梗死接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告，特别是那些己知存在风险因素的患者。对存在己知风险因素（包括曾发生血栓）的患者应进行密切监测，并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素（如抽烟、高血压和高脂血症）。过敏反应曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）的报道，这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2～3级皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。肿瘤溶解综合征曾有在来那度胺治疗期间出现致命性肿瘤溶解综合征的病例报道。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生肿瘤溶解综合征的风险，应对这些患者进行密切监测并采取适当的预防措施。燃瘤反应（TumorFlareReaction）本品在用于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的试验中曾发生燃瘤反应，表现为淋巴结肿大触痛、低热、疼痛和皮疹。因此不建议使用本品治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具备良好监测条件的临床试验中。第二原发肿瘤在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中，与对照组（1.38/100患者-年）相比，来那度胺/地塞米松组（3.98/100患者-年）第二原发肿瘤的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。在新诊断的多发性骨髓瘤临床试验中，与对照组（2.5％）相比，来那度胺组（7.5％）第二原发肿瘤的发生率增高。对于侵袭性第二原发肿瘤，在接受来那度胺与美法仑联合给药或在大剂量美法仑和自体干细胞移植（ASCT）立即接受来那度胺治疗的患者中发现了数例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和实体肿瘤；在一些临床试验中，进行自体干细胞移植（ASCT）后再接受来那度胺维持治疗的患者中发现了数例B细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。在开始来那度胺治疗前需考虑第二原发肿瘤的发生风险。在治疗前及治疗期间应使用规范癌症筛查手段以评估患者发生第二原发肿瘤的可能性并酌情予以相应治疗。甲状腺功能曾有甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的病例报告，应考虑对甲状腺功能进行监测。周围神经病变来那度胺的结构与沙利度胺相似，己知后者会诱导严重的周围神经病变。因此，不能排除长期使用来那度胺者发生神经毒性的可能性。乳糖耐受不良来那度胺胶囊中含有乳糖。对乳糖不能耐受患者，应评估使用本品治疗的风险-效益比。未使用的胶囊应告戒患者切勿将本品给予其它人，并且在治疗结束时应将未使用的胶囊返还给药剂师。其它注意在本品治疗期间和停药后1周内，患者不应献血。对驾驶或操作机器能力的影响未研究本品对驾驶或操作机器能力的影响。本品可能对驾驶或操作机器能力有轻到中度的影响。在本品使用者中曾有疲劳、头晕、嗜睡和视力模糊的报告。因此，建议在驾驶和操作机器时应谨慎。【儿童注意事项】:尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0～17岁患者中使用。【妊娠与哺乳期注意事项】:妊娠（见[禁忌][注意事项]）来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的有人类致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似（见[药理毒理]）。因此，预期来那度胺可能会有致畸作用，故妊娠期间禁用本品（见[禁忌]）。有可能怀孕的女性应使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠，必须停止治疗，并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠，则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。在给健康受试者用药期间，来那度胺在人类的精液中含量极低；且停药3天后，在精液中未能检出本品（见[药代动力学]）。为慎重起见并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，对于使用来那度胺的所有男性患者，如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取避孕措施，则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4周内都应使用安全套避孕。哺乳期妇女尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌，因此建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止哺乳。【老人注意事项】:在用本品治疗多发性骨髓瘤的临床试验中，患者的年龄最高为86岁。在MM-009和MM-010研究中接受本品治疗的703名多发性骨髓瘤患者中，45％的患者年龄≥65岁，12％的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现，其中接受来那度胺/地塞米松的患者，65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰，但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。【药物相互作用】:体外研究表明，本品既不经细胞色素P450途径代谢，也不会抑制或诱导细胞色素P450同功酶。表明来那度胺在人体中不太可能引起基于P450代谢的药物相互作用或受其影响。体外研究表明，来那度胺不是人乳腺癌耐药蛋白（BCRP）；多药耐药蛋白（MRT）转运体MRP1，MRP2，或MRP3；有机阴离子转运体（OAT）OAT1和OAT3；有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1或OATP2）；有机阳离子转运体（OCT）OCT1和OCT2；多药和毒素挤出蛋白（MATE）MATE1和新型有机阳离子转运体（OCTN）OCTN1和OCTN2的底物。来那度胺是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但并不是其抑制剂。口服避孕药尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。基于体外研究的结果，预期激素类避孕药与来那度胺单药之间不会发生有临床影响的药物相互作用。但是，己知地塞米松对CYP3A4有弱至中度的诱导作用，可能对其它酶以及转运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成口服避孕药药效降低的可能性。必须采取有效措施来避免怀孕（见[注意事项]）。华法林合用多次剂量来那度胺（10mg）对R-或S-华法林的单剂量药代动力学没有影响。合用华法林单次剂量25mg对来那度胺的药代动力学没有影响。但是，尚不清楚在具体临床使用（与地塞米松合并用药时）中是否会存在相互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用，此诱导作用对华法林的作用暂不清楚。建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间（PT）和国际标准化比率（INR）。地高辛和安慰剂相比，在与来那度胺10mg/日合用时，地高辛的Cmax和AUC0-∞可升高14％。合用单剂量地高辛0.5mg时，对本品的药代动力学没有影响。尚不知这一作用是否会因治疗方案变化（如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松）而有所差异。因此，建议在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。地塞米松在中国多发性骨髓瘤患者中，同时应用40mg地塞米松对来那度胺（25mg）的药代动力学没有影响。可能引起血栓风险升高的合并治疗对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，促红细胞生成类药物或其它药物（如激素替代治疗）可能会使血栓风险升高，故应谨慎使用（见注意事项]和[不良反应]）。【药理作用】:药理作用作用机制：来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。心脏电生理：在一项随机，安慰剂和阳性对照的全面QTc研究中，在60名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT间期影响的评估。在最大推荐剂量2倍（50mg）条件下，来那度胺对QTc间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90％CI的最大上限低于10ms。毒理研究一般毒理：来那度胺有潜在的急性毒性，啮齿动物经口给药的最低致死剂量为>2000mg/kg/日。在大鼠26周重复给药试验中，以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后，所有3个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化，且雌猴更为明显。未见不良反应剂量（NOAEL）为300mg/kg/日，该剂量超过人体日暴露量的50倍。猴经口给予来那度胺4、6mg/kg/日长达20周，可见动物死亡和明显毒性（体重显著下降，红细胞、白细胞和血小板计数下降，多器官出血，胃肠道炎症，淋巴和骨髓萎缩）。猴经口给予来那度胺1、2mg/kg/日连续1年，可见可逆性骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩。1mg/kg/日剂量下可见白细胞计数下降，此剂量下的暴露量大约与人体日暴露量相当。遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠猴经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，出现该现象的剂量下的暴露量为人体最大推荐剂量（MRHD）25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔经口给予来那度胺，剂量高达最高达20mg/kg/日，20mg/kg/日剂量组出现一例流产。在≥10mg/kg/日剂量下出现的发育毒性包括着床后丢失增加（早期和晚期吸收和宫内死亡)、胎仔体重降低、肉眼可见的外观异常、软组织与骨骼变异发生率增加。3mg/kg剂量下未见不良影响，该剂量下的暴露量为MRHD时暴露量的1.3倍。妊娠大鼠经口给予来那度胺未见对生殖的不良影响。在另一项试验中，妊娠大鼠从胚胎器官形成期至哺乳期持续给予来那度胺，子代雄鼠可见一定程度的性成熟延迟。与沙利度胺一样，大鼠并不能充分说明来那度胺对人体胚胎胎儿发育的潜在影响。致癌性：由于来那度胺预期用途是治疗晚期癌症，故尚未进行致癌性研究。在大鼠26周重复给药试验中（最高至300mg/kg/日），给药期或恢复期（药后4周）剖检中未观察到增生性或增殖性病变。在猴52周重复给药试验中（最高至2mg/kg/日），在给药期剖检中未观察到癌变或癌前改变。【贮藏】:遮光，密封保存。【规格】:10毫克【包装规格】:药用高密度聚乙烯瓶，10mg：28粒/瓶；【有效期】:24个月。【批准文号】:国药准字H20170011【企业名称】:北京双鹭药业股份有限公司【企业简称】:双鹭药业